Михайло Адиров, дитячий гематолог
Цим запитанням останні 20 років задаються всі кооперативні дослідницькі групи з вивчення гострої лімфобластної лейкемії. Бо все ж таки, на наш погляд, більш індивідуалізоване лікування гострої лімфобластної лейкемії - це шлях, до якого треба рухатись. Враховуючи дані щодо генетичного різноманіття гострої лімфобластної лейкемії у дітей, які з'явились за останні 10 років, стає зрозумілим, що застосовуючи одне й те саме лікування для всіх, ми завжди будемо "переліковувати" одну частину пацієнтів, там де можна забезпечити тривале виживання меншою інтенсивністю хіміотерапії, і "недоліковувати" іншу, там де необхідне превентивне застосування інтенсифікованого лікування, оскільки рецидиви в таких випадках зазвичай "не дають права на помилку".
Саме визначенням необхідного оптимального об'єму хіміотерапевтичного навантаження на дитячий організм і займаються кооперативні дослідницькі групи (BFM, AIEOP, ALLIC, DCOG, UKALL, NOPHO, JACLS). Кожна з цих дослідницьких груп зазвичай має своє бачення на лікування гострої лімфобластної лейкемії, проте загальна стратегія лікування захворювання зазвичай дуже подібна. Більше того, останні роки демонструють, що такі кооперативні дослідницькі групи перейшли від конкуренції до кооперації і взаємодії, в результаті чого ми можемо отримати достатньо велику додаткову кількість інформації про оптимальні стратегії лікування гострої лімфобластної лейкемії. Про проблему понятійної плутанини між протоколом клінічного дослідження та протоколом лікування в нашій країні я вже мабуть замучився говорити, проте до сих пір зустрічається "лікування по ALLIC". Наша країна не долучена до участі в клінічних дослідженнях жодної з кооперативних груп, а тому, знову повторюватиму, застосування дослідницьких протоколів при лікуванні пацієнтів є, м'яко кажучи, неправильним, хоча б до офіційної публікації результатів цього дослідницького протоколу, що зазвичай відбувається через 7-10 років. Проте слід зауважити, що публікація результатів сама по собі не означає ефективності застосованого дослідницькою групою терапевтичного підходу, це яскраво підтверджують результати клінічного дослідження з лікування Лімфоми Ходжкіна EuroNet-PHL-C1, які виявились незадовільними.
Однією із таких публікацій є публікація 2024 року, в якій проведене порівняння результатів лікування генетично сприятливої форми гострої лімфобластної лейкемії (ETV6::RUNX1-позитивної) при застосуванні протоколів різних кооперативних дослідницьких груп (переважно європейських). Слід зазначити, що дана генетична аномалія лейкемічного клону є дуже сприятливою із, в цілому, 95% вірогідністю досягнення 5-річного безрецидивного виживання, що розцінюється як еквівалент одужання.
Мета цього дослідження дуже проста. Оскільки різні кооперативні дослідницькі групи використовують все ж таки різні за насиченістю режими лікування, дослідники вирішили визначити, який із режимів лікування, і який саме (або які) з його компонентів мають найбільший вплив на показник 5-річного безрецидивного виживання. Це в кінцевому результаті може дати розуміння дослідникам, застосування яких найбільш токсичних елементів терапії можна спробувати уникнути, а які є обов'язковими і їх виключення із лікування або редукція дозувань буде супроводжуватись погіршенням результатів лікування.
Основними лікувальними елементами, які цікавили дослідників, були: кумулятивна доза глюкокортикостероїдів (преднізолону та дексаметазону), кумулятивна доза тіопуринів, метотрексату, антрациклінів, застосування різних за тривалістю дії препаратів аспарагінази та інтенсивність інтратекальної терапії (одним або комбінацією з трьох препаратів). Нагадаю, дослідження стосувалось виключно пацієнтів групи стандартного (низького ризику) із виявленою сприятливою генетичною аномалією (ETV6::RUNX1). Загальна кількість пацієнтів, лікування та результати яких аналізувались, становила 2864. Це дає гарну статистичну потужність отриманих результатів.
Основну увагу лікарів в Україні має привертати порівняльна ефективність двох дуже близьких, але все ж таки різних кооперативних дослідницьких груп AIEOP-BFM та ALLIC-BFM. Якщо зазирнути в історію, то група ALLIC-BFM була створена як відгалуження групи AIEOP-BFM для країн із середнім рівнем доходів (нижчим ніж, наприклад, у Німеччині або Італії). Відповідно, лікування за протоколом дослідницької групи ALLIC-BFM завжди мало свої особливості, як в аспекті діагностики, так і в аспекті терапевтичних елементів. І здебільшого ці особливості обумовлені здебільшого економічною складовою.
Так протоколом ALLIC на відміну від оригінального протоколу AIEOP передбачені такі зміни:
Тобто, якщо підсумувати, між двома найбільш знайомими українським лікарям опціями лікування ГЛЛ у дітей, а саме AIEOP та ALLIC, єдиними відміностями є методика контролю мінімальної залишкової хвороби, а також доза метотрексату та вибір препарату аспарагінази.
Незважаючи на те, що обидва даних протоколи мали відносно невисоке, в порівнянні із протоколами DCOG та JACLS, кумулятивне хіміотерапевтичне навантаження (див. малюнок 1), вони мали доволі різні показники ефективності. А саме: протокол ALLIC мав доволі низький показник 5-річної безрецидивної виживаності (близько 85%) в порівнянні з протоколом AIEOP-BFM.
Частота рецидивів при використанні протоколу кооперативної дослідницької групи ALLIC також була суттєво вищою, ніж при застосуванні протоколу AIEOP. Але треба знов таки вказати, що це пацієнти із сприятливою цитогенетичною аномалією, безрецидивне виживання яких при лікуванні за протоколом будь-якої іншої дослідницької групи буде наближатись до 95%.
На даний момент жодних перепон для виконання повного циклу лікування відповідно до протоколу AIEOP, який має помірну токсичність, але доволі високу ефективність, в більшості закладів, які здійснюють лікування дітей із онкогематологічними захворюваннями в Україні немає. Більшість центрів відповідно до вимог НСЗУ мають необхідне обладнання для безпечного проведення терапії метотрексатом в дозі 5000 мг/м, а Міністерство охорони здоров'я України із ДП "Медичні закупівлі України" забезпечують постачання необхідних лікарських засобів для виконання протоколу будь-якої з кооперативних груп.
Незважаючи на те, що сальвадж-терапія не оцінювалась в даному дослідженні, загальна виживаність на рівні вище 95% (за виключенням пацієнтів, які отримували лікування за протоколом ALLIC) вказує на ефективність сальвадж-терапії, що підтверджує думку авторів про потенційну можливість редукції інтенсивності хіміотерапії в даній когорті пацієнтів.
Основним недоліком даного порівняння можна вважати відсутність включення в порівняльну групу протоколу дослідницької групи COG (США), які при доволі низькій токсичності демонструють дуже гарні результати в цій генетично сприятливій групі. Проте саме в цьому дослідженні (COG AALL31) пацієнти із сприятливою генетикою мали дуже гарні показники 6-річного безподійного виживання (96%) незважаючи на доволі низькоінтенсивну терапію (індукція трьома лікарськими засобами без антрациклінів, взагалі без високодозової терапії метотрексатом, невисока кумулятивна доза препаратів аспарагінази).
Це порівняльне дослідження продемонструвало потенційну можливість виключення найбільш токсичного елементу терапії, антрациклінів, в цій когорті пацієнтів. Так, наприклад, в дослідженні DCOG ALL10 лікування без антрациклінів в групі низького ризику із ETV6::RUNX1 забезпечувало 5-річне безрецидивне виживання на рівні 95%.
Тому це дослідження протоколів різних дослідницьких груп вказує на потенційну можливість існування проблеми "переліковування" пацієнтів із ETV6::RUNX1 позитивною гострою лімфобластною лейкемією. Для підтвердження цієї гіпотези необхідне проведення додаткових проспективних досліджень щодо деескалації терапії генетично сприятливої гострої лімфобластної лейкемії. Враховуючи, що більшість рецидивів в цій групі піддаються сальвадж-терапії, це не буде мати негативної етичної складової для пацієнтів.
Автор: Михайло Адиров, лікар-гематолог дитячий
Червень 2024 року.
